ROTATORIO ENDOCRINOLOGÍA, las hormonas y sus locuras.

ROTATORIO ENDOCRINOLOGÍA, las hormonas y sus locuras.

En este post os dejo lo aprendido en el rotatorio de esta especialidad, que personalmente me suele entrar por un oído y me sale por el otro. Todos tenemos esas especialidades con las que no tenemos mucha afinidad y gran facilidad de olvido, por lo que os aconsejo en esos casos hacer un buen resumen de cada patología con algoritmos que os ayuden rápidamente en la toma de decisiones de forma correcta (como el manejo de la DM2 con antidiabéticos orales que tenéis en el post anterior). Que os sea leve!

PATOLOGÍA HIPOFISARIA

Niveles prolactinemia:

                <100: no prolactinoma

                100-250: prolactinoma si no esta embarazada

                <250: emabarzo

                >250: prolactinoma aunque esté embarazada

                <150: debido a fármacos (metoclopramida, domperidona, haloperidol, risperdal…)

Prolactinoma: grande (>1cm): macroprolactinoma. Si pequeó, el tto es primero bromocrptina (si esta embaraada o quiere estarlo), sino dar cabergolina (mas eficaz y menos efectos 2os pero teratogénica). Si no tolera o no es eficaz se valora tto qx.

Hiperprl en mujer que se quiere quedar emabrazada y sin hallazgos en prueba de imagen: se le quita bromocriptina en embarazo. Si tiene hallazgos en prueba de imagen no se quita la bromocrptina en embarazo.

Acromegalia/hipersecreción GH: diagnostico mediante:

1.       Aumento de IGF1 (1º prueba) (si es negativa descarta acromegalia).

2.       GH tras SOG >1ng/dL (IRMA >0.4) (GH no se suprime por sobrecarga de glucosa) (confirma dx)

Acromegalia, hipercalcemia y tumores pancreáticos: valorar MEN1

Diabetes insípida

Poliuria (>50ml/kg/dia) y osmolaridad plasmática <300. Muchas veces no muestran analíticamente deshidratación (electrolitos normales) ya que beben mucho ante su intensa poliuria. Pero si se les impide beber agua se acabarían deshidratando.

SIADH

exceso de ADH. Te quedas con más agua de la que necesitas. Suele ser dx de exclusión.  Osmolaridad plasmática baja y osmolaridad urinaria alta (al quedarse el organismo con mas agua).

Exceso de secreción de ADH, por lo que no hay ni poliruia ni polidipsia. Como etiología considerar, Ca microcitico pulmón, patología SNC, fármacos (ISRS, AINEs, haloperidol…)

Existirá disminución de ac urico, creatinina, albumina y BUN pero iones y pH será normal.

Criterios dx mayores (se deben cumplir todos ellos):

                HIpoNa (<135)

                Hiposmolaridad plasmática (<275)

                Ausencia de edemas

                NO depleccion volumen (TA normal)

                Falta de dilución máxima de orina (Osm orina>100)

                Exclusion de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal

Otros criterios dx menores: sobrecarg hídrica aptológica, AVP aumentada en suero y orina. Na en orina alto (mayor a 20)

Si es un SIADH agudo y sintomático se usaran sueros hipertónicos. Asociar furosemida  (ya que elimina mas H2O que Na) o vaptanes (eliminan H2O sin eliminar Na. Los vaptanes son de elección pero NUNCA SE DEBEN ADMINISTRAR EL MISMO DIA QUE SE PONGAN LOS SUEROS  HIPERTONICOS, SINO ESPERAR A QUE EL CUADRO AGUDO HAYA PASADO PARA COMENZAR A ADMINSTRARLOS.

SIADH moderado/grave, instauración <48h y Na <120: suero hipertónico salino al 3%.

SIADH leve/moderado, instauración >48h y Na>120: calcular (Na orina + K orina)/Na plasma: <0.5: restreccion hídrica (solo adminsitrar 1000ml/dia). 0.5-1: restreccion hídrica (solo adminsitrar 500ml/dia). >1: adminsitrar tolvaptan.

TIROIDES

Tipos de bocio: el tamaño aquí importa

Bocio simple: suele ser por déficit de yodo/fármacos. Tto: sal yodada. TSH y T4 son NORMALES.

Yodo produce efecto Wolff Chaikoff (al aumentar ingesta de yodo, el organismo interpreta que prodria haber demasiada hormona tiroidea, por lo que frena la producción de la misma). Por otra parte, el yodo intravenoso que se pone como contraste en ciertas pruebas puede producir tirotoxicosis (efecto Jod Basedow, dando síntomas hipertiroideos).

T4 viene solo de tiroides. T3 viene de tejidos periféricos

Bocio asintomático: LT4 dosis supresora (a veces), sal yodada y vigilar evolución. Si hay clinica copresiva, valorar qx/yodo 131. Realizar estudio con exoloracion, eco, tac y rx torax.

HIPERTIROIDISMO

Hipertiroidismo 1º: alta T4 y baja TSH 

Hipertiroidismo 2º/3º o central: alta T4 y TSH normal o alta.

Hipertiroidismo subclínico: T4 normal y TSH baja

Gammagrafia con:

                Hipercaptacion global: aumento de tsh por hipertiroidismo central o por tumor productor de tsh //enfermedad Graves (ac receptor tsh que lo activa)//coriocarcinoma//mola hidatidiforme//hiperémesis gravídica (estos últimos 3 se asocia a aumenot de HCG, que tiene estructura similar a TSH).

                Hipercaptación focal: bocio multinodular (varias zonas hipefuncionantes) // adenoma tóxico (1 zona hiperfuncionante)

                Hipocaptación: tiroiditis//tirotoxicos facticia (ingesta de hormonas tiroideas) //Jod Basedow//estruma ovárico//metástasis funcionante de Carcinoma folicular. Los primeros tres tienen además un rastreo corporal abolido.

Tto hipertiroidismo: metimazol, Bbloq, yodo inorgánico, glucocorticoides. Tto definitivo: radioyodo o cirugía.

Enfermedad Graves Basedow (ac receptor tsh que lo activa): antitiroideo (metimazol). Bocio difuso, mixedema pretibial y oftalmopatía infiltrativa. Destacana arritmias (eg: FA resistnete a digoxina). Es la causa mas frecuente de exoftalmos uni/bilateral en adulto. Aumentan AcTSI (aunque no siempre).

Nodulo tiroideo: analítica con tsh, eco y PAAF.

Hipertiroidismo: metimazol. Si emabarazo cambiar a propiltiouracilo

Inicio tto hipertiroidismo: tirodril 5mg 1-0-1 y sumial 10mg 1-0-1.

Si se palpa nodulo: eco y paaf. No tomar yodo ni sal yodada, sino sal normal.

Tiroidectomizados tienen más riesgo de osteoporosis

HIPOTIROIDISMO

Etiologias: déficit yodo (lo mas frecuente), patología autoinmune tiroidea, iatrogenia.

Inicialmente, solicitar tsh y t4. SI estas están alteradas, interesa solicitar en siguiente analítica los AntiTPO y AntiTG para averiguar si hay alguna etiología autoinmune debajo.

Hipotiroidismo subclínico: T4 normal, TSH alta

Hipotiroidismo 1º: baja T4 y alta TSH 

Hipotiroidismo 2º/3º o central: baja T4 y TSH normal o baja. IMPORTANTE, EN CASO DE HIPOTIROIDISMO 2º/3º SE DEBE VALORAR ANTES DE DAR LA TIROXINA SI EXISTE UNA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (YA QUE SE DEBEN TRATAR ANTES LA FALTA DE CORTICOIDES QUE LA FALTA DE TIROXINA).

Hipotiroidismo 2o: tsh baja. T4 puede ser normal si ya está con tto sustitutivo con eutirox. Solicitar analitica con acth, prl, gh, igf1, cortisol, lh y fsh (en pruebas funcionales del hospital), ya que la falta de tsh puede asociarse muchas veces a la falta de otras hormonas hipofisarias y las alterarse así también otras hormonas influenciadas por éstas. Pedir RMN cerebral. No modificar tto eurotox si t4 esta en rango

Panhipopituitarismo supone un hipotiroidismo secundario, por lo que su tsh siempre estara baja. Pero eso no implica que haya que bajar el eutirox, xq la tsh siempre estara baja. Tto sustitutivo: eurirox, dacortin y testosterona en varon (gel diario o inyeccion (testex) cada 12 semanas)

En la primera analítica ante la sospecha de hipotiroidismo o de cribado en embarazada se debe pedir tsh y t4. Si esta alterado, tratar y entonces repetir analitica incluyendo antiTPO tras un mes.

Analíticas control cada mes hasta regular tsh y para ajustar bien la dosis.

Eutirox tomarlo en ayunas, no tomar cosas con soja

En pacientes que no normaliza tsh con eutirox de 50 o 100, deberia tener 1.7mg eutirox por kg de peso. La tsh puede tardar en normalizarse meses.

Hipotiroidismo subclinico en no gestante, de novo, sin bocio, t4 normal, ac antitiroideos (tpo) negativos, no hace falta tratar hasta que la tsh sea mayor de 10. Sí que se iniciaría eutirox si los TPO fuesen positivos. Lo de no iniciar tto de eutirox hasta que la tsh sea mayor de 10 se aplica a todos excepto gestantes y excepto ac antitiroideos positivos. Cuidado al iniciar eutirox en abuelos con FA (a veces se ingresan para iniciar tto).

Valores normales de Tsh: entre 0.27 y 4.20

Valores normales de Tsh en embarazada: 1er t menor de 2,5 y 2o y 3er trimestre menor de 3

Embarazada puede tomar eutirox, empezando por 25.

Si tsh es mayor a 3 se puede empezar con eutirox 50.

Graves no oscila entre hipo e hiper. Suele ser x autoac TSI

SND CUSHING (exceso de cortisol)

Existe hipopotasemia ya que los corticoides a dosis altas tienen efecto mineralcorticoide)

Cushing exógeno es el Cushing mas frecuente.

Cushing endógeno: puede ser ACTH dependiente (causa hipofisaria (Enfermedad de Cushing) o por causa ectópica como tumores carcinoides, microcitico de pulmón, medular de tiroides, feocromacitoma...) o ACTH dependiente (causa suprarrenal como adenoma suprarrenal, hiperplasia nodular y carcinoma suprarrenal).

Clinica por snd Cushing: hiperpigmentacion, alcalosis metabólica, hipopotasemia, miopatía proximal.

Clinica por exceso de corticoides: obseidad troncular, giba bufalo, cara luna llena, estrías, HTA, astenia, edemas…

Clinica por exceso de mineralcorticoides: hiperNA, hipoK y alcalosis metabolica.

Clinica por exceso de andrógenos: virilizacion e hirsutismo (pensar en Ca suprarrenal)

Clinica por exceso de ACTH: hiperpigmentacion.

Dx: Cribado con test CLU (cortisol libre urinario en 24h) y/o test Nugent (cortisol plasmático tras 1mg de dexametasona nocturno (si es >1.8 confirma Cushing, aunque debe repetirse para asegurarse).

INSUFICIENCIA SUPRARRENAL (déficit cortisol)

Etiología:

                Primaria (Enfermedad de Adison) (debido a adenitis autoinmune, tbc, micosis, metástasis, hemorragias graves, fármacos como ketoconazol…)

                Central (debido a hipopituitarismo, déficit aislado ACTH, supresión de eje de fabricacion de corticoides debido a exceso de corticoides de forma exógena o debido a hiperproduccion tumoral.

Clínica: astenia, debilidad progresiva, hipoglucemia, perdida de peso, molestias gastrointestinales, hiponatremia. Además en las formas Primarias hay hiperpotasemia, acidosis metabólica (al no haber aldosterona, por lo que se acumula potasio en sangre, por lo que también se acumulan hidrogeniones en sangre (ya que el K+ siempre va con H+ (excepto pequeñas excepciones como algunas acidosis tubulares renales)). Puede haber anemia normo, neutropenia, linfocitosis y eosinofilia.

Dx: Si se sospecha de forma Primaria: Test ACTH (determina cortisol antes y después de dar ACTH). Si sospecha de forma central: hipoglucemia insulinica (no hacerlo si antecedentes de epilepsia, diabetes mellitus…).

Tto: hidrocortisona o dexametasona. Si es una forma primaria: se puede dar fludrocortisona (ya que en la forma secundaria conserva mineralcorticoides).

 CRISIS ADISONIANA: destaca por retirada brusca de corticoides, situaciones de estrés, hemorragia suprarrenal bilateral.

Clinica: astenia, nauseas, vómitos, diarrea, hipoTA, deshidratación.

Tto: hidrocortisona a dosis altas iv, reposicion salina fisiológica iv, asociando sueros glucosados ya que suele haber hipoglucemia acompañante.

HIPERMINERALCORTISOLISMO + OTROS

Ante HTA + hipoK, incidentaloma con HTA, HTA en joven y HTA refractaria a tto: PEDIR ANALITICA CON ALDOSTERONA Y ARP BASALES (suspendiendo de 2-4sem antes).

Hiperaldosteronismo 1º: HTA, hipoK, alcalosis metabolica, hiperNa, hipoMg. Su causa mas frecuente es el adenoma suprarrenal (Snd Conn).

FEOCROMACITOMA (las 5Hs): sospecharlo ante HTA, hiperhidrosis, hipermetabolismo, hiperglucemia, headache (cefalea).

Incidentaloma suprarrenal se controla con pruebas de imagen y nugent anual, si analitica de estudio de hormonas suprarrenales es normal. Si es todo normal durante 4 años, se le piede dar el alta

HIPERCALCEMIA

Tiazidas: produce hiperCA, ya que reduce Ca en orina

Diureticos de asa (furosemida): produce hipoCa, ya que aumenta Ca en orina

Tener en cuenta que el Ca se elimina fácilmente por el riñon, mientras que el fosforo le cuesta mas que eliminar, por lo que en insuficiencia renal crónica aumenta la fosforemia.

Solicitar PTH al encontrar hipercalcemia

                Si esta elevada pruede ser por: hiperPTH primaria por adenoma//litio o tiazidas//hiperCa policalciurica familar//hiperPTH 2ª.

                Si esta disminuido puede deberse a una hiperCa relacionado con neoplasias

Tto: SIEMPRE HIDRATAR CON SUERO FISIOLOGICO (YA QUE SUELE ESTAR DESHIDRATADO). Aparte valorar furosemida, calcitriol, bifosfonatos, corticoides, fosfatos…).

HIPOCALCEMIA

Ante hipoCa se debe estudiar el fosforo:

                Fosforo bajo: déficit o resistencia Vit D (por desnutrición, malabsorción, raquitismo o anticomiciales).

                Fosforo alto: valorar PTH. PTH alta: pseudohipoPTH. PTH baja: hipoPTH adquirido o congénito.

Hipopth: dar rocaltrol (vit d hidroxilada, necesaria ya que no tiene pth para convertir vit d en vit d hidroxilada) y caosina (maximo 3g al dia)

En hipocalcemia grave (eg: 4 o 5): calciun sandoz 1200/880 cada 8h y rocaltrol 0.5 cada 24h y repetir analitica en 15 dias con calcio, albumina, pth, magnesio, na, k, glucosa, creatinina y filtrado glomerular

DILSIPEMIA

Dislipemia: estatina a usar hay q preguntarse q potencia necesitas q tenga segun cifras de colesterol, insuficiencia renal y posibles interacciones. Simvastatina tiene muchas interacciones (como pomelo o amlodipino). Pitavastatina y pravastatina no se metabolizan via citp450 x lo q tiene muy pocas interacciones. Si insuficiencia renal: usar pitavasatatin

Infarto reciente: buscaremos LDL menor de 70

Qx bariatrica si imc mayor a 40. 35-40 si comorbilidad asociada. 30-35 si dm mal controlada

Deficit b12: dar optivite sublingual o im

Orlistat: inhibidor de lipasa. Disminuye absorcion lipidos. No dar si tb tiene eii. 120mg antes de comida y cena. No lo cubre la SS.

               

DIABETES MELLITUS

Criterios diagnosticos:

·         Glucemia plasmática >126 en ayunas. Confirmarlo repitiendo la prueba.

·         Glucemia plasmática >200 en cualquier momento del dia con síntomas con diabetes (polifagia, polidipsia, poliuria y pérdida de peso). NO requiere confrimación.

·         Glucemia plasmática >200 a las 2h tras administrar SOG 75mg glucosa. Confirmarlo repitiendo la prueba.

·         HBA1c plasmática >6.5%. Confirmarlo repitiendo la prueba.

Glucemia entre 100 y 125 en ayunas: glucemia alterada en ayunas

Intolerancia oral a glucosa: glucemia entre 140 y 200 tras SOG.

Fenomeno Alba: no da hipoglucemia. Se produce hiperglucemia por aumento de cortisol y GH. A las 4-5am comienza a aumentar glucosa. Se debe dar más insulina matutina.

Fenomeno Somogyi: Sí da hipoglucemia. Se produce hipoglucemia nocturna que provoca un aumento de hormonas contrarregludaoras (cortisol y GH) que hace que después por la mañana exista hiperglucemia. Se debe disminuidr la insulina lenta por la noche.

Se distingue entre estos dos fenómenos al hacer glucemia digital a las 3am.

Hipoglucemia hiperinsulinica: etiología más frecuente: hipoglucemia yatrogenica por insulina o sulfonilureas. Triada de Whippel presente (síntomas de hipoglucemia (inicialmente adrenérgicos tipo sudor, temblor, hambre, nerviosismo. Luego neuroglucopenicos tipo cefalea, focalidad neurológica, somnolencia…). Para su diagnóstico se necesita solicitar Peptido C. Si está disminuido será una hipoglucemia debido a insulina exógena. Si Peptido C esta aumentado y las sulfonilureas en orina están bajas será debido a un insulinoma. S estana ltas será debido a intoxicación por sulfonilureas. Si sopsechamos un insulinoma se debería solicitar estudio analítico de insulina, péptido C y proinsulina (que deberían salir todas aumentadas) y aparte solicitar un TAC abdominal.

Pacientes con Diabetes en general

Conseguir HbA_1C <7%

Retos de insulinoterapia: aumentan el peso y pueden producir hipoglucemias.

El tto de DM2 es un verdadero lío, no sólo porque cada dia hay mas antidiabéticos orales, sino también porque no hay consenso sobre que usar tras ver que la metformina no es suficiente. Se debe escoger el segundo fármaco según las preferencias y características del paciente asi como la experiencia y comoldidad del propio médico.

No asociar idpp con glp1

Sólo se permite por inspección de visado (al menos actualmente) añadir glp1 si esta con imc mayor a 30.

Obesos al inslunizar es un poco desastre, porque aumentan de peso, su gran tejido adiposo dificulta una buena absorción insulínica…

Abuelita delgada diabética: suele ser conveniente insulinizar

Joven obeso con dm2: metformina y glp1

Glucosuricos (empagliflozina) viene bien en cualquier momento, aunque cuidado con balanitis candidiasica (tto con crema fluconazol) e infecciones urinarias.

Canaglifozina: glucosurico.

Una buena combinacion en obesos con diabetes mal controlada con metformina: asociarle idpp y si no es suficiente asociarle un glucosúrico (como la cana o la empagliflozina)

Dm2 y snd metabolico: buena combinacion es metformina, idpp y pioglitazona. Si no mejora puedes cambiarle idpp por glp1. Se le podria añadir tambien empagliflozina (glucosurico). Metformina y pioglitazona son buenos en estos casos xq disminuyen resistencia periferica de insulina

No asociar glp1 y iddp4.

Sulfonilureas bueno para obesos xq baja peso, pero dan mas itus,hipoTA y se duda sobre si da mas ictus.

Glp1 semanal 1 pinchazo es comodo pero mas caro. Creo q se llamaba liraglutide???

Idp4 fmno modifican peso. Son mas caros

Janumet: metformina y idppiv

Trajenta: linagliptina (idppiv). Bueno para pacientes con erc

Invokana: glucosurico (retirar si FG menor a 45).

Diabetico en tto con insulina que tiene cifras bajas de glucemia ultimamente: si menos de 80, bajar 2U de insulina lenta, si mas de 140 subir 2U de insulina lenta. Si tiene pauta basal plus, si menos de 150, no poner, 150-200 4U, 200-250 6U, 250-300 8U, >300 12U. Estas pautas pueden variar.

Corticoides orales aumentan glucemia, sobretodo en su ciclo circadiano (el cortisol endógeno se libera poco antes de despertarse), por lo que se debe aumentar la insulina x la mañana.

ANTIDIABETICOS ORALES SEGÚN PROTOCOLOS HCUV 2015

Agentes orales (AO) y otros, excepto insulina

Son fármacos que mejoran el control metabólico del paciente con diabetes tipo 2 (DM2), tras el fracaso de la dieta y el ejercicio. En general, disminuyen la HbA1c entre 0,8-1,5%, dependiendo de la HbA1c inicial y de la duración de la enfermedad, siendo más eficaces al inicio de la enfermedad.

Todos tienen una eficacia comparable, excepto los inhibidores de las α-glucosilasa intestinal que son de eficacia menor.

Se clasifican en:

Fármacos que facilitan la acción periférica de la insulina

Metformina. Glitazonas (pioglitazona).

Fármacos basados en la potenciación del efecto incretina:

Inhibidores de DPP-4 (sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina).

Agonistas del receptor de GLP-1 (vía parenteral). Exenatide, exenatide LAR (semanal),

liraglutide, lixisenatide.

Fármacos que inhiben los transportadores SGLT-2 (glucosúricos): Dapagliflozina.

Fármacos reguladores de la secreción de insulina (secretagogos): Sulfonilureas.

Meglitinidas.

Fármacos que inhiben la α-glucosidasas a nivel intestinal (retardan la absorción de glucosa):

Acarbosa. Miglitol.

Metformina

Es el fármaco oral de primera elección en la diabetes, salvo intolerancia o contraindicación. No

induce hipoglucemias, salvo que se administre asociada a sulfonilureas, metiglinidas o insulina. Se recomienda utilizarla desde el inicio de la enfermedad, asociada a la terapia nutricional y al

incremento del ejercicio físico. Alguna guía clínica (IDF) la recomienda incluso como tratamiento preventivo en los individuos con elevado riesgo de desarrollar la diabetes o prediabetes (glucemia basal alterada, intolerancia oral a la glucosa).

Dosificación. La dosis mínima diaria de metformina es de 850 mg al día y máxima de 850 mg x 3 al día. Se debe comenzar con dosis bajas, preferentemente después de la ingesta, para aumentar gradualmente.

Mecanismos de acción. Actúa preferentemente disminuyendo la producción hepática excesiva de glucosa. También, en menor medida, aumenta la utilización periférica de glucosa (músculo, tejido adiposo). Tiene un cierto efecto anorexígeno y su uso se acompaña generalmente de pérdida de peso (entre 1,5-2 kg, o más según los casos). Tiene otras acciones beneficiosas (hipolipemiante, fibrinolítica, etc), aunque menos conocidas. En pacientes con sobrepeso u obesidad, la metformina disminuyó el riesgo de infarto agudo de miocardio (UKPDS).

Indicaciones. Está indicada en todo paciente con diabetes tipo 2. No se debe de utilizar en caso de insuficiencia hepática grave y en pacientes con insuficiencia renal avanzada (filtrado glomerular <30 mL/min). Puede utilizarse y es beneficiosa en pacientes con insuficiencia cardiaca. Evitar su administración 48 h antes de la cirugía.

Efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales (náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, etc.). Disminuye su frecuencia con incremento gradual de las dosis. Vigilar periódicamente los niveles de vitamina B12. Excepcionalmente acidosis láctica, debido a una prescripción inadecuada (ancianos institucionalizados, con pluripatología).

CONTRAINDICACIONES METFORMINA:

Causas de contraindicación:

•       Paciente con intolerancia digestiva a la misma tras varios intentos de mantenimiento de la misma.

•       Paciente que estaba tratado y se confirma  Fg <30 ml/min(1)

•       Paciente que no la llevaba y tiene FG < 45 ml/min (1)

•       Alergia a metformina.

•       Insuficiencia cardíaca grado III-IV de la NYHA.(2)

•       Embarazo  (3)

Metformina en embarazadas: solo hasta semana 14

Glitazonas (:tiazolidinedionas): Pioglitazona

Son fármacos que mejoran la sensibilidad periférica de la insulina a través de los PPAR-gamma

potenciando ciertas acciones de la insulina. Tienen un inicio de acción lento, y requieren un mínimo de 10-12 semanas para demostrar toda su eficacia.

Dosificación: Se administra en dosis única de 30-45 mg/día. En nuestro medio, precisa de visado. Actualmente existen combinaciones a dosis fijas de pioglitazona/metformina (15 mg/850 mg, 15 mg/1000 mg).

Mecanismos de acción: Mejoran preferentemente la sensibilidad periférica a la insulina (músculo y tejido adiposo) y con ello aumentan la captación periférica de glucosa. En menor medida, disminuyen producción hepática de glucosa. También disminuyen los niveles plasmáticos de triglicéridos y de ácidos grasos libres e incrementan los del cHDL. Reducen algunos marcadores de inflamación y el grosor de la íntima carotídea.

Indicaciones. En combinación con metformina, sulfonilureas o ambas. También puede

administrarse en combinación con insulina, pero aumento de peso y más riesgo de retención

hídrica). Puede utilizarse de inicio en pacientes con intolerancia/contraindicación a metformina.

Efectos adversos. Producen un discreto aumento de peso, por retención hidrosalina y

redistribución de la grasa corporal (disminuye la visceral y aumenta la subcutánea). Pueden

producir edemas en miembros inferiores y disminución de los niveles de hemoglobina, por

retención hidrosalina. En mujeres postmenopáusicas pueden aumentar el riesgo de fracturas

distales en miembros. Contraindicadas en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada-grave (clase III/IV de NYHA) o en enfermedad hepática avanzada.

Fármacos basados en la potenciación del efecto incretina

El efecto “incretina”, responsable de hasta el 60% del incremento en la secreción de insulina tras la ingesta, está disminuido en la diabetes tipo 2. Se produce por la acción de 2 hormonas

gastrointestinales, el GLP-1 y el GIP. Ambas son inactivados rápidamente (1-2 min) tras su

liberación por la enzima dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4). La liberación de GLP-1 con la ingesta

estimula la secreción de insulina e inhibe la secreción de glucagón, de forma glucosa-dependiente.

1. Inhibidores de DPP-4

Son fármacos orales, que se absorben rápidamente, capaces de inhibir la DPP-4 >80% durante más de 16 h después de una sola toma. Reducen la glucemia basal y la posprandial.

Dosificación. Sitagliptina en dosis única de 100 mg/día, vildagliptina en 2 dosis de 50 mg/día,

saxagliptina en dosis única de 5 mg/día, linagliptina en dosis única de 5 mg/día. En general, pueden administrarse una vez al día (salvo vildagliptina), en cualquier momento del día, y antes, durante o al final de las comidas. Actualmente existen combinaciones a dosis fijas de sitagliptina/metformina(50 mg/1000 mg), vildagliptina/metformina (50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg), saxagliptina/metformina (2,5 mg/850 mg y 2,5 mg/1000 mg) y linagliptina/metformina (2,5 mg/850mg y 2,5 mg/1000 mg).

Mecanismos de acción. Inhiben la acción de la enzima DPP-4, aumentando y prolongado la acción del GLP-1 endógeno. Aumentan tanto los niveles prandiales como basales de GLP-1. Efecto neutral respecto al peso.

Indicaciones. En combinación con metformina, sulfonilureas , glitazonas o insulina. En el caso de sitagliptina, también en triple terapia asociada a metformina y glitazonas. También en

monoterapia, en pacientes con intolerancia o contraindicación de metformina. Debe reducirse la dosis en caso de insuficiencia renal (GFR< 60 mL/min/1,73 m2), salvo en el caso de linagliptina que no requiere ajuste (eliminación por vía biliar y heces).

Efectos adversos. No producen hipoglucemias, aunque éstas pueden aparecer cuando se asocian a sulfonilureas o insulina.

2. Agonistas del receptor de GLP-1

Son fármacos agonistas del receptor de GLP-1, resistentes a la inactivación de la DPP-4. Requieren administración parenteral (subcutánea). Reducen la glucemia basal y la posprandial, y se acompañan de una pérdida variable pero consistente de peso.

Dosificación. Exenatide, iniciar con 5 μg 2 veces al día sc durante 1 mes, para incrementar según tolerancia a 10 μg sc 2 veces día. Liraglutide, iniciar con 0,6 mg un vez al día, aumentar a 1,2 mg al día a la semana, y, eventualmente, hasta 1,8 mg al día. Exenatide LAR, 2 mg a la semana (requiere reconstitución previa a la inyección). Lixisenatide, iniciar 10 μg g al día durante 2 semanas, aumentar hasta 20 μg g al día.

Mecanismos de acción. Reproducen las acciones dependientes de GLP-1, estimulando de forma glucosa-dependiente la secreción de insulina y suprimiendo la liberación de glucagón. Además, reducen el apetito y producen un enlentecimiento del vaciamiento gástrico.

Indicaciones. En combinación con metformina, sulfonilureas o ambas, preferiblemente en

pacientes con obesidad (IMC> 30 kg/m2). También en combinación con insulina (exenatide,

lixisenatide, liraglutide – recientemente).

Efectos adversos. Gastrointestinales: náuseas, vómitos. Para minimizar los problemas, evitar

inicialmente el consumo de comidas grasas y utilizar antieméticos en caso necesario. No producen hipoglucemias, aunque éstas pueden aparecer cuando se asocian a sulfonilureas. En estos casos es recomendable reducir la dosis de la sulfonilurea inicialmente a la mitad.

Sulfonilureas (se usan cada vez menos)

Mecanismos de acción. Estimulan la secreción de insulina.

Dosificación. Se recomiendan las sulfonilureas de 2ª (gliclacida, glipizida, glibenclamida, gliquidona) y, especialmente, las de 3ª generación (glimepiride, gliclacida de acción prolongada). Comenzar el tratamiento con dosis bajas y aumentar gradualmente. Las sulfonilureas de 2ª generación se administran en 2-3 tomas por día mientras que las de 3ª generación, una sola vez al día. La respuesta terapéutica al tratamiento es precoz, aunque después de 3-5 años puede ocurrir fracaso secundario. Las dosis recomendadas vienen en la tabla 8-10.

Tabla 8-10. Sulfonilureas. Tipos y dosis recomendadas.

                       Dosis mínima/día                                                 Dosis máxima/día

Sulfonilureas de 2ª generación

Glibenclamida    2,5 mg                                                                                    5 mg x 3

Glipizida              2,5 mg                                                                                    5 mg x 3

Glicacida             80 mg                                                                                     80 mg x 3

Gliquidona         15 mg                                                                                      30 mg x 3

Sulfonilureas de 3ª generación

Glimepiride        1 mg                                                                                        4-6 mg x 1

Glicacida de liberación prolongada 30 mg                                                   90 mg x1                                           90 mg x1

Indicaciones. En combinación con metformina, pioglitazona o ambas. así mismo, con inhibidores de DPP-4, agonistas de GLP-1, y glucosúricos. También con insulina basal, generalmente asociado a metformina. Puede utilizarse de inicio en pacientes con intolerancia/contraindicación a metformina.

Efectos adversos. Están contraindicados en embarazo y lactancia, y debe evitarse su uso en los

pacientes ingresados. No utilizar en pacientes con insuficiencia hepática y renal. Pueden inducir aumentos de peso, entre 2-3 kg, y provocar hipoglucemias, especialmente las sulfonilureas de 2ª generación.

Meglinidas (apenas se usan)

Mecanismos de acción. Estimulan la secreción de insulina. Se diferencian de las sulfonilureas por tener una vida media más corta, que puede contribuir a una menor frecuencia de hipoglucemias.

Dosificación. Deben administrarse antes de cada comida. Actualmente, se dispone de la repaglinida (dosis entre 0,5-4 mg, en las 3 comidas principales) y de la nateglinida (dosis de 120 mg, en las 3 comidas principales).

Indicaciones. En general, similares a sulfonilureas.

Efectos adversos. Evitar la administración concomitante de repaglinida y gemfibrozilo por el riesgo de hipoglucemia. Inducen aumento de peso, de forma similar a las sulfonilureas, y tienen menor riesgo de hipoglucemia. Por su metabolización hepática preferente, pueden utilizarse en casos de insuficiencia renal leve.

Inhibidores de la alfa-glucosidasa: acarbosa y miglitol

Mecanismos de acción. Reducen la glucemia posprandial.

Dosificación. Inicialmente, 50 mg 3 veces al día, al inicio de la comida. Puede aumentarse a 100 mg 3 veces día, en caso necesario.

Indicaciones. En general se utilizan en asociación con AOs o con insulina, aunque pueden utilizarse en monoterapia.

Efectos adversos. Gastrointestinales (flatulencia, sensación de plenitud abdominal, ruidos

intestinales, ocasionalmente diarrea). Contraindicada en diabetes tipo 1, gestación o lactancia, y en pacientes con trastornos gastrointestinales previos.

Inhibidores de SGLT-2

Mecanismos de acción. Bloquean los transportadores SGLT-2, situados en el túbulo contorneado proximal de la nefrona, y que son responsables del 90% de la reabsorción renal de glucosa. De esta manera induciendo glucosuria disminuyen la hiperglucemia basal y posprandial, y se asocian con pérdida de peso y reducción de la presión arterial sistólica. Su eficacia depende del filtrado glomerular del paciente, disminuyendo ésta cuando es <60 mL/min/1,73 m2.

Dosificación. Dapagliflozina 10 mg al día, se administra en cualquier momento del día, con

independencia de las comidas. Canagliflozina (100 y 300 mg al día) y empagliflozina (10 y 25 mg al día).

Indicaciones. Puede utilizarse en monoterapia o en combinación con cualquier agente oral (evitar combinarlo con glitazonas) o insulina, por su mecanismo de acción es independiente de la secreción residual de insulina. No obstante, sólo está financiado en nuestro país en combinación con metformina, cuando la adición de sulfonilureas está contraindicada. Dapagliflozina no puede utilizarse con filtrado glomerular <60 mL/min/1,73 m2.

Efectos adversos. No inducen hipoglucemia por sí mismo, salvo en combinación con secretagogos o insulina. Por ello, se recomienda al inicio del tratamiento reducir la dosis de secretagogos a la mitad y de la insulina basal en un 10-20%, para ajustar posteriormente. Pueden inducir poliuria, polaquiuria y, ocasionalmente, nicturia, aunque estos efectos ocurren más al inicio del tratamiento cuando la hiperglucemia es mayor. De forma consistente, estos fármacos aumentan la frecuencia de micosis genitales, sobretodo en mujeres. Más raramente, se han reportado efectos adversos relacionados con la depleción de volumen (hipotensión ortostática, deshidratación, etc.). Contraindicado la asociación con diuréticos del asa.

Tratamiento insulínico

En la DM2, el deterioro progresivo de la función beta pancreática provocará un fallo creciente del tratamiento con agentes orales, y muchos pacientes necesitarán insulina para conseguir

alcanzar/mantener los objetivos glucémicos.

Pautas

− Pauta inicial recomendada. Adición de insulina basal al tratamiento previo con AO: insulina

glargina (1 dosis), levemir o NPH (1-2 dosis). Dosis inicial 0,2-0,3 U/kg, ajustando hasta

conseguir una glucemia basal entre 80-120 mg/dL. Si son 2 dosis, ajustar la dosis matutina

con la glucemia antes de la cena. En combinación sólo con metformina, menor ganancia

ponderal y mayores dosis. Asociada a metformina y sulfonilureas, mayor ganancia ponderal

y necesidad de dosis menores. También pueden asociarse con/sin metformina, a inhibidores de DPP-4, agonistas del receptor de GLP-1 (exenatide, lixisenatide, liraglutide) e inhibidores de SGLT-2.

− Cuando fracasa la pauta anterior, existen diversas alternativas: adición de una o más dosis

de insulina prandial a la insulina basal (estrategia Basal Plus y Basal Bolus) o sustituir la

insulina basal por mezclas prefijadas de insulina (insulina premezclada), 2-3 veces al día.

− Basal Plus. Se basa en la adición de una única dosis de insulina rápida antes de la comida

principal, manteniendo el tratamiento previo con insulina basal en combinación con

agentes orales. La comida principal se define como aquella que provoca la mayor elevación

de la glucemia posprandial. Comenzar con 0,05-0,1 U/kg o con 4 UI, ajustando hasta

conseguir una glucemia posprandial a las 2 horas menor de 140 mg/dL (más conservador

<180 mg/dL). Es recomendable suspender el tratamiento previo con secretagogos.

− Insulinas premezcladas (1-3 dosis). Existen diversas formulaciones con insulina regular,

lispro o aspart (regular- NPH 30/70, lispro- NPL 25%/75% y 50%/50%, aspart- NPA 30%/70%

y 70%/30%). Son eficaces cuando se utilizan de forma adecuada, pero con frecuencia se

asocian con un control metabólico insuficiente, riesgo aumentado de hipoglucemias e

incremento ponderal excesivo.

− Basal Bolus. La estrategia Basal-Bolus es la que mejor reproduce la secreción fisiológica de

insulina, aunque requiere generalmente ≥4 inyecciones diarias. Se utilizan sólo en pacientes

seleccionados y motivados, o tras el fracaso de las alternativas previas. Consiste en la

administración de análogos de acción rápida o insulina regular antes de las comidas

principales con insulina glargina (1 dosis), detemir o insulina NPH (2 dosis).

Cuando insulinizar?:

Ø  Insulinopenia

Ø  Paciente con síntomas cardinales (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso)

Ø  Insuficiencia renal o hepática graves

Ø  Hiperglucemia no controlada previamente con dieta, ejercicio y antidiabéticos no insulínicos

Ø  Insulinización temprana si HbA1c > 9% (según guías)

Ø  Enfermedades interrecurrentes que han requerido insulinización

Ø  Embarazo

Ø  Descompensaciones hiperosmolares/cetoacidosis

Ø  Pérdida de peso inexplicable por dieta hipocalórica o cetonuria intensa.

Indicaciones insulinización:

•          Priorizar :

–         3 fármacos orales y mal control (HbA1c>objetivo individualizado)

•          Recomendable:

–         2 fármacos orales y mal control

•          GB >180 mg/dl repetidamente

•          Evolución > 10 años

•          Péptido C < 1.5 (vn 1,1 a 5.0 ng/ml )

•          Más de 1% de objetivo deseado de control

•          Optativo:

–         Paciente delgado + ECV + Metformina y mal control

Cabe destacar el énfasis sobre la individualización de los objetivos terapéuticos:

Ø  HbA_1c < 6,5% si < 70 años, no complicaciones ni comorbilidades, < 10 años evolución.

Ø  HbA_1c < 7,5% si > 70 años, con complicaciones o comorbilidades, > 10 años evolución (hay que ser más laxo con los abuelitos).

Ø  Si el paciente presenta una HbA1c mayor de 8.5% y está sintomático, plantea insulina más metformina.

Iniciar con insulina basal. Si no se alcanza el control tras llegar a >0.5 UI/kg/dia, considerar añadir un arGLP1 o añadir una insulina rápida (terapia basal plus) en la comida principal o cambiar la insulina basal a premezclada al dia. Si no se alcanza el control pasar a insulina basal mas insulina rápida antes de las comidas (terapia basal bolos).

Insulina basal:

Inicio: 10 U/día o 0,1-0,2 U/Kg/día

• Ajuste: ↑ 10-15% o 2-4 U una o dos veces a la semana hasta GA en objetivo

• Si Hipoglucemia: Buscar y tratar causa y ↓ 4 U o 10-20% de la dosis

Ajuste de insulina basal:

•       Una vez que glucemia basal < 130 mg/dl se determinará HbA1c pasados 2 a 3 meses:

•       Si < 7,5% se mantendrá pauta.

•       Si ≥ 7,5% valorar la intensificación de la terapia insulínica.

				Paciente con dificultades para manipulación de insulinas: es recomendable innolet (https://www.youtube.com/watch?v=kk6Qx7LZ1cU) Insulina no usada: generalmente almacenar en nevera. Insulina en uso: a temperatura ambiente. HbA1c: 6.5-8: metformina. 8-10: 2ADO (Metformina mas otro como idppiv). >10: Insulinización. Si se aplica alcohol antes de inyectar (no recomendable hacerlo), se debe esperar a que se seque el alochol ante de aplicar la insulina. Tras aplicar insulina, mantener apretado unos segundos. En caso de alcoholismo crónico e hipoglucemia, no es recomendable dar glucagón sino suero glucosado (ya que el glucagón aumenta el uso de glucógeno hepático). En la insulinización: 1º ajustar insulina basal. 2º: plantearnos insulina posprandial (añadir en glucemia posprandial mas elevada (aumentar 4U o 10% de la basal. Luego subir 2U hasta que la posprandial sea <180). Si HbA1C aumentada pero insulina basal normal, plantearse aumentar insulina posprandial mas elevada. Glucemia precena alta: aumentar insulina rápida en comida. Glucemia precomida alta: aumentar insulina rápida en cena. Importante en la insulinización modo basal plus: 50% de las unidades necesitadas que sea insulina basal, y el otro 50% que sea insulina posprandial (en aquella comida del dia que suba mas su glucemia). Ante la toma de corticoides de acción prolongada: modificar insulina basal. Si son de acción media (como el urbason): ajustar insulina rápida. LIRAGLUTIDE: AGONISTA GLP1: VICTOZA (SUBCUTANEO) SITAGLIPNINA: IDPPIV: JANUVIA SITAGLIPNINA + METFORMINA: JANUMET DAPAGLIFLOZINA: ISGLT2: FORXIGA PIOGLITAZONA: ACTOS